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Opioides - Generalidades

 

CAPITULO 7

Opioides


Generalidades.

Son el mejor tipo de analgésico para el dolor moderado y severo: dada su efectividad, fácil dosificación y relación riesgo-beneficio.
Producen analgesia uniéndose a receptores dentro y fuera del Sistema Nervioso.
Es posible clasificarlos por su potencia en débiles y potentes y por su modo de acción en agonistas puros, parciales y antagonistas.

Clasificación por potencia.

Débiles: Tramadol, Codeína, Dihidroxicodeina, Dextropropoxifeno y Pentazocina.
Potentes: Morfina, Meperidina, Metadona, Fentanyl, Buprenorfina, Oxycodona, Butorfanol y Nalbufina.

Clasificación por modo de acción.

Agonistas puros: no tienen techo sobre su potencia analgésica, es decir mientras más dosis, mas efecto analgésico. Pueden usarse los de su mismo grupo al cambiar de débil a potente. Estos son: Morfina, Codeína, Oxycodona, Hidrocodona, Metadona, Levorfanol y Fentanyl.
Agonista parcial: tiene techo analgésico ej. la Buprenorfina
Agonista – antagonista: tienen menos efectos colaterales, no deben ser usados simultáneamente o después de un agonista puro por provocar síndrome de retiro y aumento del dolor; tienen techo analgésico. Estos son: la Pentazocina, el Butorfanol y la Nalbufina.

Biodisponibilidad oral de los opioides

Dado que la vía oral es la de primera elección, debemos saber la biodisponibilidad por vía oral de estos fármacos. El Tramadol nuestro fármaco opioide de primera elección dentro de los débiles tiene una buena biodisponibilidad oral.  La Codeína, también de buena biodisponibilidad, la hemos relegado dado a sus efectos secundarios los canceres pulmonares por su efecto antitusivo potente o a centros donde no es posible contar con tramadol La Morfina, nuestra primera elección de los potentes tiene una mala biodisponibilidad oral pero pese a esto es efectiva por esta vía debiendo aumentar adecuadamente las dosis. La Oxycodona es el opioide potente  agonista con mejor biodisponibilidad oral y con una vida media el doble que morfina. Para pasar de morfina endovenosa a oral debemos triplicar la dosis y para pasar de subcutánea a oral debemos duplicar las dosis y viceversa.  

Opioides Débiles Mas Usados en Dolor Oncológico

Tramadol.


No siendo un opioide propiamente tal, se describe como un analgésico de acción central, con propiedades opioides y no opioides.
Es rápidamente absorbido por la mucosa gastrointestinal con una biodisponibilidad del 70%.
Su relación de potencia con la morfina en su forma parenteral es de 1/10.
La dosis de inicio debe ser 12.5 mg (comenzar con presentación en gotas) para evitar efectos colaterales y subirla de acuerdo a necesidad, las dosis habituales son de 50-100 mg c/4-6hr.
Dosis  total  de tramadol  por día   400mg.  Aunque en artículos  recientes se ha demostrado dosis  de  hasta de  800mg por día.

Codeína.

Muy buena absorción oral, ejerce su acción a través de una biotransformación parcial en morfina, por lo que es la droga de elección como opioide débil en cáncer y como opioide inicial antes de pasar a morfina.
Su relación de potencia con la morfina es de 1/12.
Su efecto es mejor después de dosis múltiples que de una dosis aislada.
Comenzar con dosis pequeñas de 10-20 mg para evitar efectos colaterales y subirla de acuerdo a necesidad del paciente.
Las dosis habituales son de 30-60 mg c/4 hr.

Opioides  Potentes: MORFINA y OXYCODONA

Mitos de la Morfina


La morfina por vía oral es inefectiva: falso, si bien su absorción es pobre, solo debemos usar dosis mayores que la parenteral para lograr su efecto.
Le acortara la vida al paciente: falso.
Lo transformará en drogadicto: falso: no lleva a drogadicción el uso de morfina en control del dolor.
El poseer morfina induce su robo: falso: no es de fácil venta ni solicitada en mercado negro.
Desarrolla tolerancia rápidamente: falso: una vez que se ha controlado el dolor es posible mantenerse semanas o meses con las mismas dosis o levemente superiores si el dolor ha permanecido estable.
Provoca euforia: falso: provoca sedación y en aquel que no tiene dolor tendrá somnolencia y nauseas.
Induce depresión respiratoria: falso si es usada adecuadamente y no se usan dosis excesivas en ancianos o pacientes debilitados.

Vías de administración de Morfina .

Oral, subcutánea, epidural o intraespinal, la intramuscular está proscrita en dolor oncológico por razones obvias

1.-Oral:
Es la de elección, está disponible en: gotas de solución magistral preparada en los hospitales al 6% (60 mg/ml); jarabe de laboratorio farmacéutico de 10mg/ml y tabletas de liberación sostenida de  10, 30 y 60 mg.
    Iniciar con 10 mg cada 4 hr las soluciones o 10 mg cada 12 hr las tabletas de liberación lenta.

2.-Transdérmica. (Ver en detalle en capitulo 8)

3.-Subcutánea:
Es la que debemos utilizar cuando la vía oral  esté imposibilitada.
Se utiliza 1/2 de la dosis que habíamos estado usando vía oral en frecuencia de c/4-6 hr.
Se instala una mariposa subcutánea numero 23 o 25 o un catéter de teflón numero 20 bajo la piel de la clavícula, tapado con un tapón luer a través del cual se inyectan los bolos,
Estos bolos no deben sobrepasar un cc de volumen, a modo de ej. :   en una jeringa de 5cc colocar 1 ampolla de 20 mg de morfina y 4 ml. de agua con lo que quedará de a 4mg/ml., si colocamos dos de morfina de 20 en 5cc nos quedarán 8mg/ml.
 Es posible instruir a la misma familia de los cambios del sistema que habitualmente deben hacerse semanalmente.

4.-Peridural: (ver en detalle capitulo 9)
Cuando no ha sido posible  el control del dolor a través de altas dosis subcutáneas o   excesivos efectos colaterales
De elección en dolor neuropático por la posibilidad de agregar anestésicos locales y Clonidina a la solución.
Debe ser realizada solo por un anestesiólogo o médico experimentado en dicha técnica.
Se realiza con el paciente ambulatorio, se punciona a través de L1-L2 avanzando lo que más se pueda el catéter hacia cefálico, se tuneliza lateralmente hacia la piel del abdomen, se instala filtro bacteriano.
La dilución que se utiliza es morfina a  1 mg/cc en suero fisiológico empezando con 4 mg cada 12 horas, pudiendo agregar a la mezcla Bupivacaina  y/o Clonidina si el caso lo amerite.

OXYCODONA

La mejor  biodisponibilidad oral dentro de los opioides potentes del grupo agonista, solo 30 mg orales ya equivalen al uso de 10 mg  parenterales, comparado con una relación de 60 mg orales de la morfina para tener el mismo efecto de 10 mg parenterales.
Mayor vida media que la morfina por lo que su forma simple puede ser administrada a mayores intervalos de tiempo que la morfina oral.

 

CAPITULO 8

OPIOIDES TRANSDERMICOS

Las nuevas formulaciones de las casas farmacéuticas aparecidas en los últimos años han revolucionado el uso de los opioides con modernos sistemas de parches que contienen grandes concentraciones de opioides de la más alta potencia que son entregados a través de la piel de una forma sencilla, cómoda y segura. A continuación analizaremos sus características y revisaremos la evidencia científica existente el lo referente a su uso en diferentes cuadros de dolor agudo y crónico, comenzaremos con sus ventajas y desventajas.

Ventajas
niveles plasmáticos constantes
larga duración de la acción (72 horas)
evitan la absorción por vía digestiva
se evita el primer paso de metabolismo hepático
carecen de efecto irritante local sobre el tubo digestivo
buena aceptación con alta adherencia del paciente al tratamiento
alto grado de independencia
menor incidencia de efectos secundarios

Desventajas
sistema relativamente lento
riesgo de irritación dérmica

Los requisitos para que un opioide pueda ser utilizado por la vía transdérmica es que tenga una alta liposolubilidad y una gran potencia de los principios activos, dado que la cantidad de substancia activa que puede ser absorbida en un área de la piel es limitada. Ambos requisitos se cumplen para los parches de fentanilo y de buprenorfina.
Es requisito previo en la mayor parte de los pacientes haber estado recibiendo opioides previamente y hacer el cambio a la equivalencia en parche que veremos mas adelante.

Tipos de sistémas disponibles

1. Sistemas de Reservorio (TTS)

El principio activo esta incorporado en una cámara y su difusión  a la piel se hace a través de una membrana permeable, este tiene el inconveniente que no puede ser cortado para usar menores dosis y que en caso de lesionarse la cámara del reservorio puede provocarse una perdida del principio activo o una liberación rápida con riesgo de sobredosis.
Durogesic (Fentanyl)

 

2. Sistema Matricial (TDS):

El principio activo se encuentra depositado disperso en una matriz que es la que se adhiere a la piel, este puede ser cortado en parcialidades para su uso en menores dosis, solo pierde la impermeabilidad al agua. Transtec(Buprenorfina) y D-Trans fentanyl

3. Sistema de liberación Iontoforética (ITS):

Por iontoforesis que por acción de una corriente eléctrica de baja intensidad (lleva una batería pequeña) que se dirige al depósito de droga (ánodo) se liberan moléculas iónicas que atraviesan la piel hacia el torrente circulatorio. En estos casos no hay el depósito de principio activo en la piel como en los dos anteriores y permite obtener niveles plasmáticos en forma rápida. Su uso se recomienda en dolor agudo postoperatorio. Libera dosis a demanda por el paciente  a través de un botón sobre el parche. Fentanyl PCTS

Drogas susceptibles de ser administradas vía transdérmica

Fentanilo  (TTS) y (TDS)

Mecanismo de acción
•    Opioide potente
•    Agonista puro del receptor
•    100-150 veces mas potente que morfina

Efectos secundarios
•    Nauseas, vómitos, mareos, sedación
•    Menor riesgo de depresión respiratoria y estreñimiento que morfina
•    Irritación dérmica local

Cinética
•    Sistema de reservorio con membrana o
•    Sistema Matricial
•    Velocidades de liberación 25, 50, 75,100 g/h

Duración de la acción
•    Inicio del efecto 12 horas
•    Duración del efecto 48-72 horas
•    Tiempo hasta su desaparición 16 horas  

Dosis diaria máxima
•    No tiene techo terapéutico

Medicación de rescate
•    Fentanilo oral- transmucosa (chupa-chups)
•    Morfina de liberación rápida: gotas, s/c, ev.


Fentanilo (ITS) (PCTS)
Permite analgesia controlada por el paciente, diseñada especialmente para uso agudo el periodo postoperatorio.
Parche con reservorio iontoforético preprogramado.
Se aplica sobre la piel del pecho o del brazo a fácil acceso del paciente.
Cada compresión del botón entrega 40 g  de fentanilo en 10 minutos.
Permite hasta la aplicación de 6 dosis por hora
El sistema permite la aplicación de hasta 80 dosis o 24 horas de uso cuando debe ser desechado.

 

Efectos secundarios:

los característicos de los opioides, prevaleciendo la nausea, el prurito, vómitos y constipación , no se ha observado depresión respiratoria
Debe ser supervisado permanentemente, para uso hospitalario o bajo vigilancia en domicilio
El término usado es Fentanyl PCTS: Patient Controled Transdermal System
Resultados similares a PCA con mayor movilidad del paciente.

Buprenorfina (TDS)
Mecanismo de acción

•    Opioide potente
•    Agonista puro del receptor  y antagonista del receptor κ
•    Alta afinidad por el receptor

Efectos secundarios
•    Nauseas, vómitos, mareos, sedación
•    Menor riesgo de depresión respiratoria y estreñimiento que morfina.

Cinética
•    Sistema Matricial
•    Velocidades de liberación  
¬    35 g/h equivalente a 0.8 mg/día
¬    52.5 g/h equivalente a 1.2 mg/día
¬    70 g/h equivalente a  1.6 mg/día

Duración de la acción
•    Inicio del efecto 10 horas  
•    Duración del efecto 72 horas
•    Tiempo hasta su desaparición 12 horas  

Dosis diaria máxima
•    2 parches de 70 g/h equivalente a  3.2 mg/día

Medicación de rescate
•    Buprenorfina sublingual
•    Morfina de liberación rápida

Con buprenorfina existen menos posibilidades de  desarrollar abuso y sobredosificación
Estos agonistas parciales habitualmente tienen techo terapéutico sobre su potencia analgésica, auque en el caso de la buprenorfina ha sido difícil demostrarlo en clínica, al mismo tiempo al ser antagonista de los receptores κ , puede haber una disminución del efecto analgésico al aumentar las dosis, también por esta razón podríamos pensar farmacológicamente que no podemos usar dosis de rescate de agonista puros lo que si es posible en la práctica.
En comparación con los agonistas puros produce menos estreñimiento y contracción del esfínter de Oddi.  La buprenorfina transdérmica puede ser usada en pacientes con la función renal alterada, pero no así en insuficiencia hepática dado que esta se metaboliza en el hígado

Cambio de Morfina Oral a Preparados Transdérmicos

Al cambiar un paciente de morfina oral a preparados transdérmicos se debe tener en cuente el inicio tardío del efecto de los parches. si está con un opioide de liberación sostenida es necesario tomar una última dosis simultáneamente a la colocación del parche, en caso de preparados de acción rápida mantenerlos por horario hasta las 12 horas.
Seguir siempre el factor de conversión.
Siempre tener dispuesta morfina de acción rápida para rescate
Al cambio del parche al tercer día considerar las dosis de morfina utilizada en rescate para aumentar la dosis del parche, o disminuirla en caso de somnolencia  o sedación excesiva, como también los efectos colaterales.

Cambio de Preparados Transdérmicos a Morfina Oral

Seguir siempre el factor de conversión
Administrar la primera dosis del medicamento oral 12 horas después de retirado el parche
En las primeras  24 horas no usar medicación opioide de liberación sostenida, solo de acción corta para evitar sobredosis por sumación al remanente que queda en la piel como depósito que puede durar hasta 24 horas.

CAPITULO 9

Opioides Peridurales


Desde los reportes de Yask & Rudy en 1976 que indicaban que los opioides actuaban en forma directa sobre receptores existentes en la médula, por lo que el alivio del dolor que se lograba con ello era absolutamente independiente de la concentración plasmática de estas drogas, se abrió una nueva ruta de administración  que ha beneficiado a miles de pacientes oncológicos dada su gran efectividad.
Al usar opioides vía peridural, estos pasan al líquido cefalorraquideo, actuando sobre los receptores ya mencionados, el fármaco mas utilizado es la morfina pudiendo mezclarse con anestésicos locales, corticoides, Clonidina , Haloperidol.
Dada su difusión dentro del líquido cefalorraquideo, es posible actuar sobre dolores que se distribuyan desde C7 hasta los segmentos sacros.
La técnica mas utilizada es la instalación de un catéter peridural del mismo tipo que se utiliza en anestesia, cuya única diferencia en la instalación radica en que debemos realizar una tunelización subcutánea hacia la pared anterior del abdomen donde es exteriorizado, esto para disminuir el riesgo de infecciones, acodadura o retiro accidental del catéter; por regla además instalamos un filtro bacteriano dada su utilización por tiempos prolongados. Los catéteres implantables con reservorio subcutáneo son de alto costo y no han demostrado ser más exitosos que los exteriorizados
La duración del catéter puede ser de hasta unos 6 meses, dependiendo los cuidados y las complicaciones.
Se comienza habitualmente con dosis entre los 2-4 mg de una solución de morfina en suero fisiológico de 1 mg/ml, aumentando las dosis de acuerdo a los requerimientos de los pacientes, cada dosis tiene un efecto entre las 8 y 24 horas.
No produce bloqueo motor ni sensitivo, la depresión respiratoria es rara, su tolerancia es escasa y lenta, se puede observar constipación, vómitos, prurito y retención urinaria, debiendo tratarse estas con los fármacos coadyuvantes.
Es posible el entrenamiento de los familiares o incluso la automedicación, ya que su utilización es simple si se entrega instrucción adecuada.
Ante complicaciones como obstrucción, infección o acodadura es recomendable su retiro y recambio inmediato, el que, hecho por médicos con experiencia, solo toma algunos minutos. El dolor a la inyección que se observa en algunos pacientes es posible prevenirlo con la colocación previa de 2 ml de Lidocaina al 2% previa a la inyección de la solución de morfina.